慢性贫血是糖尿病的常见并发症，自主神经功能障碍、红细胞寿命缩短、促红细胞生成素 EPO抵抗、系统微炎症状态和肾功能受损是导致糖尿病贫血发生的重要因素。目前认为，糖尿病慢性贫血状态不仅与糖尿病微血管并发症密切相关，还是影响糖尿病预后的独立高危因素。贫血状态将进一步加速糖尿病肾病、糖尿病心脏病变、视网膜病变及糖尿病足等病变的进展。
1、糖尿病贫血的流行病学研究
美国第三次健康营养分析调查（NHANES-Ⅲ）资料显示，在肾功能损伤程度相当的情况下，糖尿病患者贫血发生率是非糖尿病患者的2倍。对慢性肾病肾功能早期评价调查（KEEP）发现，慢性肾病患者合并糖尿病者其贫血发生率是未合并糖尿病者贫血发生率的2倍。此外，另一项关于早期肾功能不全合并贫血的流行病学调查（PAREI）亦得到了相似的结果，慢性肾病合并糖尿病者贫血发生率52.7%，而未合并糖尿病者贫血发生率仅39.4%，两组间统计学差异显著。与其它慢性肾脏疾病相比较，DN贫血不仅发生早，而且程度重。男性患者肾小球滤过率GFR低于90 ml/min·1.73m²，女性患者GFR低于70 ml/min·1.73m²时就会出现血红蛋白(Hb)水平下降，伴有蛋白尿的患者贫血的发生会更早。这些资料表明肾外因素参与了糖尿病贫血的发生。
2、糖尿病贫血发生的机制
（1）自主神经功能障碍：EPO合成受肾脏内脏神经调节。糖尿病患者常伴有内脏神经支配障碍，导致机体对因贫血刺激 EPO合成增加这一反应迟钝。糖尿病患者神经病变和贫血发生之间存在密切联系。肾脏去神经状态可以干扰EPO的分泌。临床上伴自主神经病变患者贫血发生率更高。伴有自主神经功能障碍的患者其EPO释放能力常受损，伴发贫血的概率也明显升高。
（2）红细胞寿命缩短：红细胞寿命缩短也是导致糖尿病贫血的一个原因。糖尿病患者体内红细胞存在一定程度的代谢及功能异常，包括细胞膜脂质成分变化、细胞膜通透性变化、红细胞脆性增加及细胞之间黏附性增加等。糖尿病患者多元醇途径激活导致山梨醇聚集及 Na+ /K+ ATP酶活性下降，红细胞表面磷脂酰丝氨酸暴露，通过氧化作用改变蛋白质结构，并且糖基化终末产物在红细胞膜上堆积，产生的异常脂质成分干扰了红细胞变形能力，导致细胞膜流动性下降，红细胞脆性及黏附性增加，使红细胞在网状内皮系统微循环中被破坏的风险增加，红细胞寿命缩短。肾脏 EPO合成水平反应性的降低，使红细胞寿命缩短加重了贫血的发生。
（3）机体代谢状态、炎症反应及药物影响：EPO产生受缺氧诱导因子 HIF 1调控 ,缺氧使EPO产生增加，高血糖直接抑制缺氧刺激对HIF-1a表达的激活作用，使EPO对缺氧的反应性降低。糖尿病微炎症状态、骨髓微血管病变及循环中抑制骨髓造血的异常物质，例如炎症因子、色氨酸代谢产物及糖基化异常物质等均会抑制EPO产生。某些治疗糖尿病的药物亦可能加重贫血 ,特别是肾素-血管紧张素系统阻断剂已被证明能降低Hb水平，噻唑烷二酮类也会加重贫血；此外，EPO受体被糖基化修饰及红细胞前体细胞被高血糖破坏也是贫血的原因 之一。
（4） 肾脏损伤，EPO产生反应性降低： 成人EPO90%由肾皮质和外层髓质的成纤维细胞产生，慢性肾脏病中肾脏合成EPO能力受损。由于糖尿病肾损伤早期表现为肾小球肥大、肾脏高滤过状态，多不会出现GFR水平降低，因此，DN患者的贫血常会在“肾功能正常”情况下发生。糖尿病贫血进行性加重的关键因素是肾脏EPO产生细胞对贫血的刺激反应性下降，导致EPO分泌相对不足所致。当机体处于贫血状态时，正常情况下EPO水平应该呈指数式增长，但在DN患者却不能维持这种增长趋势。这种状况下肾脏EPO合成水平不能满足机体需要，无法使已低于正常的Hb水平恢复，进而加重了贫血。糖尿病肾脏损伤将进一步导致EPO产生减少进而加重贫血，一方面肾脏损伤导致EPO产生细胞减少；另一个可能原因是EPO基因调控机制障碍尽管功能性EPO缺乏和肾功能不全密切相联，但糖尿病贫血EPO缺乏和肾功能不全的程度并不成比例，较其它原因导致的肾小球疾病EPO不足的程度更加严重。糖尿病肾小管间质病变与GFR下降并不完全平行，即使是在蛋白尿阴性的早期DN亦可见到肾小管基膜增厚 ,皮质间质产生 EPO的细胞受到破坏。糖尿病累及肾脏导致小管间质功能受损破坏肾小管、管周纤维母细胞以及内皮细胞之间信号传导，导致肾脏对贫血刺激的反应性下降，EPO合成水平低下和贫血的发生。同时肾脏损伤以及糖基化终末产物会刺激肾小管周围成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，后者产生EPO的效率较前者低很多，这可能是解释DN患者较非DN贫血出现早的一个原因。目前研究表明 EPO基因的激活必须依靠成纤维细胞和近端肾小管上皮细胞之间的内在联系，肾脏损伤导致细胞骨架破坏以及肾间质纤维化会破坏肾小管、管周成纤维细胞和内皮细胞之间的功能连接，导致 EPO缺乏。事实上，内源性EPO缺乏标志着糖尿病肾小管间质损伤的存在。
（5）胰淀素(amylin)在DN患者肾组织中可有广泛的沉积，其沉积部位可以在肾小球内、血管壁以及小管间质区域。DN患者肾组织amylin沉积者其肾小球系膜增生、结节病变及肾小球硬化的发生率较无amylin沉积患者明显增高而小管间质病变程度亦较无amylin沉积患者重。 发生 。
3、贫血和糖尿病靶器官损伤
（1）贫血和DN贫血是导致DN进展的独立危险因素。贫血和DN进展之间可能有以下几种联系。首先，组织缺氧是导致肾脏损伤进展的重要机制。贫血导致肾组织缺氧，降低肾皮质氧分压从而促进有丝分裂及纤维化。这一过程通过 HIF-1介导实现，HIF-1参与血管生成、血管舒缩反应、血红素加氧酶和内皮素、糖酵解、细胞外基质代谢的调控，而上述机制在肾脏损伤进展过程中起重要作用。其次，Hb与机体的氧化应激状态密切关联，红细胞是血液中主要的抗氧化成份。贫血促进氧化应激，可能是由于贫血导致红细胞抗氧化物质缺失包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和其他抗氧化蛋白产生减少。另外，肾性贫血伴随着氧自由基增加，而氧化应激增加又促进了 DN的进展。组织缺氧和氧化应激刺激细胞外基质的产生，增加肾间质纤维化和肾小管细胞凋亡，导致肾小管萎缩和肾脏纤维化的进展。
（2）贫血和糖尿病心血管并发症。贫血是导致心血管疾病发生率及死亡率增加的一个独立危险因素。94%的糖尿病贫血患者伴有心脏病变，足见糖尿病贫血患者心脏病变的高发生率。贫血使血液携氧能力下降，心脏负荷和交感兴奋性增加，导致动脉粥样硬化使，机体组织缺氧更加显著。贫血增加心衰风险，影响心功能不全者的预后。慢性贫血可致心输出量增加，容量负荷加重，心率增快，最终导致左心室肥厚。糖尿病患者心室重塑功能受损，贫血持续存在将加速心功能不全的发生。糖尿病合并中度肾功能不全患者早期纠正贫血能够改善其心功能。
（3）贫血和高血压。控制血压是减少糖尿病并发症和改善预后的最重要的治疗手段。慢性贫血带来一系列血流动力学改变，包括心输出量增加和血液粘滞性降低，进而降低血管阻力，这些因素引起的血压改变对于“正常人”的影响可以忽略，然而在糖尿病、心衰以及慢性肾脏病患者，其血管不能代偿性扩张，进而导致高血压。初治的高血压患者中，合并贫血者较Hb水平正常者需服用更多的降压药才能达到相同的降压效果。
（4）贫血和糖尿病视网膜病变。贫血使糖尿病视网膜病变的风险性显著增加。贫血导致组织缺氧，缺氧是糖尿病视网膜病变的重要发病机制，视网膜缺氧导致毛细血管闭塞以及随后的新生血管形成，这是影响视力的主要病变。目前认为，视网膜缺氧导致血管内皮生长因子表达增加，刺激新生血管形成以及视网膜水肿和渗出的发生。其次，贫血使血管反应性舒张功能降低，导致视网膜缺血性病变。
（5）贫血和糖尿病神经病变。持续高血糖导致糖尿病多发性神经病变，表现为感觉异常，疼痛等神经损伤表现。神经缺氧在糖尿病神经病变的发展进程中起着重要作用，降低神经内氧合作用可能加速糖尿病神经病变。例如在外周血管病变不对称的患者中，下肢缺血性病变严重者其神经损伤也较严重。
（6）贫血和糖尿病足。贫血是导致糖尿病足患者下肢和高位截肢的一个重要危险因素。糖尿病足发生于大约15%的糖尿病患者。糖尿病足形成的原因有多个方面，其中一个重要原因是表皮氧合作用降低。事实上，糖尿病足患者在皮肤局部氧分压<30mmHg时必须通过外科手术才能够治愈。正常情况下Hb水平下降会通过降低血液粘滞度，增加末稍循环灌注和血管反应性，以及增加 EPO水平促进新生血管形成等一系列代偿机制使贫血对损伤修复的影响降低到最低程度。而在糖尿病患者，特别是合并糖尿病微血管并发症患者，所有这些代偿机制受到损伤，导致损伤不能修复，必须通过外科手术干预治疗。
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